引言
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予尊龙凯时旗下的Bexmarilimab孤儿药资格认定，用于治疗一种名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液病。Bexmarilimab是一种人源化的抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。多年来，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域取得了显著进展，但受益的患者群体相对有限，许多患者仍面临治疗效果不佳或耐药的问题。因此，迫切需要寻找新的治疗手段，以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的焦点，尤其是清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者疗效紧密相关。
Stabilin-1及其作用机制
Stabilin-1，亦称为Clever-1/Feel-1，是一种清道夫受体，广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中，作为癌症生长和免疫抑制的关键调节因子。其结构特征包括多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域，以及短胞内C端结构域，这些结构的多样性导致其在不同组织和细胞中发挥多种功能。Stabilin-1在内吞、细胞内分选和转胞吞作用中发挥作用，调控巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，影响免疫细胞的定位和免疫反应的发生。
Stabilin-1与肿瘤免疫的关系
Stabilin-1在肿瘤微环境中的免疫调节作用，主要表现在其对M2型巨噬细胞的极化，这一过程抑制了抗肿瘤免疫反应，助力肿瘤逃避免疫监控。同时，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达可能进一步促使肿瘤细胞的转移与扩散。研究显示，高表达的Stabilin-1与多种癌症的进展和不良预后密切相关，例如乳腺癌、胃癌和血液系统恶性肿瘤。因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的潜在靶点，针对Stabilin-1的治疗策略可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。
以Stabilin-1为靶点的治疗探索
尊龙凯时旗下的生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种抗Clever-1人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性的M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，进而激活免疫系统并增强肿瘤对标准治疗的敏感性。通过人体临床试验，研究团队评估了Bexmarilimab在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，同时考量初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示出剂量限制性毒性；在第二部分（n=108）中也未发现额外的安全隐患。数据显示，在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌和胆管癌中，疾病控制率（DC）达到25%–40%。
标志性分析还表明，DC与生存改善存在相关性，且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高有关。对DC及非DC肿瘤的空间转录组分析显示，Bexmarilimab能够选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ及T细胞受体信号通路，这些数据表明，Bexmarilimab的治疗良好耐受性及其靶向巨噬细胞可能增强晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。
未来展望
作为肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大的潜力。如果Stabilin-1靶向治疗能够在临床试验中取得积极结果并成功上市，将为许多对现有治疗耐药或无响应的肿瘤患者带来新的希望。其市场潜力巨大，可能会改变肿瘤治疗的格局，配合现有免疫治疗、化疗和靶向治疗的联合使用，提升肿瘤治疗的整体效果。
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