儿童癌症是导致儿童死亡的重要因素，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管采用了手术切除、标准放疗及化疗等积极治疗手段，高危MB患者的预后依然不容乐观。近年来，“免疫疗法”在改善脑癌预后方面显示出良好的前景，目前的免疫治疗主要集中于T细胞的使用和激活，但在脑肿瘤治疗中仍面临诸多挑战。这些挑战主要是由于肿瘤内存在的免疫敌对微环境，限制了T细胞的浸润和活化。大部分脑肿瘤因其免疫惰性特性而表现出对基于T细胞的免疫疗法的“耐药性”。

在脑肿瘤中，免疫抑制的主要来源是与肿瘤相关的髓系细胞，尤其是占非肿瘤细胞大多数的巨噬细胞。这些肿瘤相关的巨噬细胞通常经历M2极化，分泌免疫抑制因子，如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，进而诱导肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发有效的方法，以重编程巨噬细胞，克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）通常被视为一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，能够导致肿瘤细胞裂解，释放免疫细胞所识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的研究显示，超高剂量率放疗（即FLASH放疗，剂量率≥40Gy/s）能够提高放疗的治疗比例，同时降低正常组织的毒性。考虑到维持正常大脑功能及神经认知能力的重要性，FLASH放疗在儿科脑肿瘤治疗中的前景十分广阔。

文献指出，由于FLASH放疗在正常组织中的毒性可能较低，该方法有望用于治疗实体瘤，但其对肿瘤免疫的实际效果仍然不确定。利用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究表明，FLASH辐射能够激活肿瘤巨噬细胞中的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞朝促炎表型转化，并增加T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下可降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制型巨噬细胞的极化。

从机制角度来看，FLASH辐射能够消除脂质氧化酶的表达及氧化低密度脂质的产生，降低PPARγ的活性，而标准辐射则会诱导巨噬细胞中活性氧依赖性的PPARγ激活。值得注意的是，FLASH放疗可显著改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法变得更加敏感。因此，利用FLASH放疗对巨噬细胞的脂质代谢进行重编程，有助于逆转肿瘤免疫抑制。结合FLASH放疗和CAR放射免疫疗法的联合治疗方案，可能为实体瘤的治疗提供新的机遇。

综合来看，考虑到尊龙凯时在该领域的研究进展，我们期待未来在小儿脑肿瘤治疗中看到更多突破性成果。